Ογκογονίδια και πρωτογκογονίδια

περιεχόμενα
ορισμός
εισαγωγή
πίνακας
oικογένεια RAS
οικογένεια MYC
οικογένεια BCL-2
οικογένεια ERB
οικογένεια Kit
οικογένεια Met
οικογένεια Epth
οικογένεια jun
ογκοστατίνη Μ

 

ορισμός: Γονίδιο του οποίου η έκφραση προκαλεί το σχηματισμό όγκου.

εισαγωγή
Πολλά καρκινικά κύτταρα εμπεριέχουν κυτταρικές μεταλλάξεις και μεταβολές, που είναι υπεύθυνες για την ογκογένεση. Επιτόπιες μοριακές μεταβολές οδηγούν στο σχηματισμό γονιδίων που είναι γνωστά ως ογκογονίδια ή πρωτογκογονίδια. Οι δράσεις των γονιδίων αυτών επιφέρουν κρίσιμες μεταβολές στον κυτταρικό κύκλο, που οδηγούν στην καρκινογένεση.
Σ΄αυτές περιλαμβάνονται διαταραχές στη διάκριση  των αυξητικών σημάτων, την αποφυγή της αποπτώσεως,  την μείωση της ευαισθησίας έναντι των σημάτων αντιαυξήσεως, την ικανότητα αχαλίνωτου πολαπλασιασμού, την επίμονη αγγειογένεση, την επινέμηση των ιστών και τις μεταστάσεις.
Μερικά αναγνωρίζονται από την εμπλοκή τους στον καρκίνο του πνεύμονος και σ΄αυτά περιλαμβάνονται οι C-Mert και C-Kit υποδοχείς της κινάσης της τυροσίνης, όπως και τα γονίδια  ERBB, RAS, MYC και BCL-2. Τα πρωτογκογονίδια  c-Met και c-Kit δρουν μέσω τροποποιήσεως των αυξητικών παραγόντων και των συστοίχων υποδοχέων τους στον πνευμονικό νεοπλασματικό ιστό,  και επίσης μέσω της δημιουργίας αυτοκρινών και αποκρινών ανάδρομων  διεγέρσεων.
Τα πρωτογκογονίδια ERBB είναι επίσης διαμεμβρανικοί υποδοχείς της κινάσης της τυροσίνης, οι οποίοι, από κοινού με τις λιγανδίνες τους,  απαρτίζουν μια δυναμική πυροδοτική ανακύκλωση, ιδιαίτερα   για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονος.
Τα πρωτογκογονίδια RAS ρυθμίζουν διαδικασίες επί σημάτων μορφομετατροπής.
Τα ογκογονίδια MYC κωδικεύουν πυρηνικά προϊόντα που στοχεύουν τη μορφομετατρεπτική δράση των RAS.
To πρωτογκογονίδιο  BCL-2  προστατεύει έναντι της αποπτώσεως, και η έκφρασή του  είναι υψηλότερη επί ΜΠ (75-79%), παρ΄ότι στο ΜΜΚΠ.
Στον επόμενο πίνακα καταχωρούνται οι μοριακές και γονιδιακές διαταραχές επί τύπων πνευμονικού καρκίνου

πίνακας 1. γονιδιακές και μοριακές μεταβολές επί βρογχογενούς καρκινώματος

Ογκογονίδιο

μετάλλαξη

Συχνότητα ανώμαλης εκφράσεως

c-Kit

Έκφραση/σήμανση μορφομετατροπής

MMKΠ

ΜΚΠ

30%

30-40%

c-Met

Υπερέκφραση

----

-------

K-RAS

Σημειακή μετάλλαξη

30%

--------

MYC

Υπερέκφραση DNA

10%

10-40%

ERBB-2

Αυξημένη έκφραση

25%

--------

55-90%BCL-2

Έκλφραση πρωτενης

25%

 

οικογένεια RAS. H οικογένεια αυτή περιλαμβάνει τα H-RAS, K-RAS και  N-RAS. Οι πρωτεΐνες RAS έχουν μοριακό βάρος 21 kDa και είναι ομόλογες της πρωτεΐνης G. Διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην μορφομετατροπή των σημάτων και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Οι δράσεις αυτές πετυχαίνονται με ενεργοποίηση κινασών της σερίνης/θρεονίνης, όπως η RΑF και άλλες μιτογόνες κινάσες. 
Ειδικότερα, έχουν επισημναθεί διάφορες μεταβολές στα ογκογονίδια και στα γονίδια καταστολής όγκου στην πολυσταδιακή διαδικασία του πνευμονικού καρκίνου, στις οποίες συμπεριλαμβάνονται και οι μεταλλάξεις του RAS. που αναγνωρίζονται  επί ΜΜΚΠ σπάνια στα καρκινοειδή αλλά όχι στο ΜΚΠ. Σημειώνεται ότι το ογκογονίδιο RAS ασκεί τη δράση του, αλλοιώνοντας τα σήματα μορφομετατροπής.  Μια απλή σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο RAS μπορεί να προκαλέσει επαγωγή ογκογόνο μετασχηματισμό απολήγοντσς σε αενάως ενεργοποιούμενη πρωτεΐνη RAS  με αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό αυξημένη νεοαγγειογένεση και μείωση της αποπτώσεως. Μεταλλάξεις του γονιδίου έχουν  επισημανθεί στα κωδικόνια 12, 13, 59 και 61, αλλά οι παρατηρούμενες στα 12 και 61 είναι οι συχνότερες. 
Επί ΜΜΚΠ η κύρια μετάλλαξη ανιχνεύεται στη θέση 1 του κωδικονίου 12 του γονιδίου RAS. 
Έχουν επιχειρηθεί στοχευμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις, αποσκοπώντας στην αναστολ'η ή επιβράδυνση του πολλαπλασιαμσού των νεο-κυττάρων. Διάφροι παράγοντες τελούν ήδη σε κλινικές δοοκιμασίες, με τπν αναστολέα της τρανσφεράσης της φαρνεσύλης, ελέι στα πλέον προχωρημένα στάδια αναπτύξεως. 
σχηματική αναπαράσταση των από το RAS μεταβολών των σημάτων μορφομετατροπής και της επακολούθου ενεργοποιήσεως της μεταγραφής
Μετάλλαξη του ογκογονιδίου K-RAs  παρατηρείται στο 30%  των περιπτώσεων ΜΜΚΠ, και αυτό, από κοινιού με την υπερέκφρασή του, συσχετίζεται με βραχύτερη επιβίωση, ιδιαίτερα επί εξαιρέσιμων όγκων.
Η οικογένεια MYC περιλαμβάνει τα c-MYC, N-MYC και L-MYC, εκ των οποίων η πλέον αναγνωρισμένη οικογένεια είναι η c-MYC. Τα γονίδια αυτά υπερεκφράζονται επί ΜΚΠ. Και είναι το μόνο μέλος της οικογένειας με δραστηριότητα που συσχετίζεται με την πρόγνωση και την κλινική έκβαση. Έχει αναγνωρισθεί ότι ελέγχει τη διαδικασία από τη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου. 
Ειδικότερα, τα γονίδια MYC διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη νεοπλασιών επί ανθρώπου. Η σημασία τους στα νεοπλάσματα του πνεύμονος έχει πρόσφατα διερευνηθεί, κι έχει καταδειχθεί ο ρόλςο τους στην ογκογένεση, την απόπτωση, τη μετάσταση και την ανθεκτικότητα στη χημειοθεραπεία. Έχει με σαφήνεια καταδειχθεί η ενίσχυση και υπερέκφραση των MYC στο ΠΚ, καθώς πιστεύεται ότι εμπλέκονται στην κωδίκευση του DNA μέσω σχηματισμού ενός συμπλέγματος του MYC-max. Το σύμπλεγμα αυτό προκαλεί μετατροπές στη γονιδιακή έκφραση και, κατά συνέπεια, στον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των κυττάρων. Η ενίσχυση /υπερέκφραση του ογκογονιδίου αυτού, ιδιαίτερα του c-MYC έχει δειχθεί ότι συσχετίζεται με την πρόγνωση ιδιαίτερα των ασθενών με ΜΚΠ. Η δράση του c-MΥC διέρχεται μέσω δύο διαδρομών, που έλεγχουν την εξέλιξη στη φάση G1 του κυτταρικού κύκλου.  Η υπερέκφραση του ογκογονιδίου επάγει τη δραστηριότητα παραγόντων μεταγραφής καθώς επίσης και την δράση της κινάσης της κυκλίνης, οδηγώντας έτσι, σε καταστολή των παραγόντων αναστολής της αυξήσεως.
Ο καρκίνος του πνεύμος χαρακτηρίζεται εκ του γεγονόττος των πρωίμων μεταστάσεων, της ταχείας αναπαραγωγής των νεοπλασματικών κυττάρων της αρχικής απαντήσεως στη χημειοθεραπεία, που ακολουθείται από ταχεία μείωση της ευαισθησίας στους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, καταλήγοντας, μεταγενέστερα, σ΄ένα περισσότερο επιθετικό στάδιο, συγκριτικά με τους αντιστοιχισμένους ασθενείς με άλλα νεοπλάσματα.
Η ανακάλυψη του ογκογονιδίου MYC και της εμπλοκής του στην καρκινογένεση έχει διεγείρει την προσπάθεια ανακαλύψεως νέων παραγόντων στοχευμένης θεραπείας. 
Η οικογένεια των Β-κυττάρων λευχαιμίας/λεμφώματος (BCL-2) κείνται στο ανθρώπινο χρωματόσωμα 18q21. Η λειτουργία του συνίσταται στην αρνητική ρύθμιση  του κυτταρικού θανάτου επιμηκύνοντας τη επιβίωση των μη ανακυκλούμενων κυττάρων, αναστέλλοντας την απόπτωση και οδηγώντας σε παρατεταμένη κυτταρική επιβίωση χωρίς να αυξάνουν τον πολλαπλασιασμό τους. Η συχνότητα του ογκογονιδίου εκτιμάται σε 22-56% των πνευμονικών καρκίνων με μεγαλύτερη συχνότητα μεταξύ των ΜΚΠ (75-95%) συγκριτικά με το ΜΚΠ.
Η οικογένεια ERB (EGFR (HER2/neu) και HER2, HER3και HER4 που ονομάζονται επίσης ως ERB1, 2, 3 και 4, αντίστοιχα, διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην τοπική ανάπτυξη του όγκου. Η δράση αυτή προϋποθέτει την παρουσία πρωτεϊνών ρυθμιζουσών την αύξηση, όπως ο επιδερμικός αυξητικός παράγων (EGFR) ή πρωτογκονίδο Erb-B2. O EGFR υπερεκφράζεται στο 40-80% των ΜΜΚΠ, και συνδέεται με πτωχή πρόγνωση. ΟEGFR είναι σπάνιος στο ΜΚΠ. Η αναστολή του φαίνεται ότι συνδέεται με μείωση του πολαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων , αύξηση της αποπτώσεως και μείωση της αγγειογενέσεως.
Οι αναστολείς RTK έχουν μελετηθεί διεξοδικά στον ΜΜΚΠ. Δύο παράγοντες που έχουν λάβει άδεια από τον FDA, είναι η γεφιτινίμπη (Iressa, AstraZeneca) και η ερτοτινίμπη (:erlotinib, Tarceva, Genetech). 
Η γεφιτινίμπη είναι η πρώτη στοχευμένη θεραπεία που έχει λάβει άδεια από τον FDA, για χρήση σε πνευμονικό καρκίνο. Έχει χορηγηθεί σε ΜΜΚΠ ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία.
Η οικογένεια ογκογονιδίων Kit είναι παρόμοια με τον αιμοπεταλιακό αυξητικό παράγοντα. Κείται στο χρωμόσωμα 4q11-q12, που παράκειται με τον υποδοχέα PDGF. Η λιγανδίνη για το ογκογονίδιο είναι ο παράγων των αρχεγόνων κυττάρων SCF που επίσης είναι γνωστός ως steel factor. Η λιγανδίνη αυτή υποστηρίζει την αύξηση και την επιβίωση των άωρων κυττάρων του αιμοποιητικού ιστού, πολλών σειρών. Υπερεκφράζεαι σε ποικιλία όγκων, αλλά με μεγαλύερη συχνότητα στα ΜΚΠ, όπυ ευρίσκεται στο 30-40% των περιπτώσεων. Η ιματινίμπη (Gleevec, Novartis) είναι αναστολέας της κινάσης της τυροσίνης με δράση εναντίον του c-Kit και του PDGFR. Η ιματινίμπη αναπτύχθηκε με στόχο το ογκογονίδιο  BCR/ABL μια συντηκόμενη πρωτεΐνη που ευρίσκεται στη χρόνια ξμυελογενή λευχαιμία και στο ΜΚΠ. Αναστέλλει την αύξηση του όγκου αδρανοποιώντας το c-Kit·
Η οικογένεια Met. Πρόκειται για ένα ετεροδιμερές από δύο αλυσίδες, συνδεόμενες με δισουλφιδικούς δεσμούς, μια εξωκυττάρια, alpha, και μια beta, που εμπεριέχει τη θέση συνδέσεως με τη λιγανδίνη της (τον αυξητικό παράγοντα των ηπατοκυτάρων, επίσης γνωστή ως παράγοντας scatter), σε απλό διαμεμβρανικό τόπο, και μια ενδοκυττάρια κινάση τυροσίνης, που προκαλεί φωσφορυλίωση σε διάφορες θέσεις. Η διέγερση των φωσφορυλιωμένων τόπων του c-Met προκαλεί πολλαπλασιασμό, επιβίωση, κινητικότητα και διήθηση εξωκυττάριου δικτύου και σχηματισμό σωληνίων. Δραστηριοποιείται σε ΜΜΚΠ (72% σε αδενοκαρκινώματα και 38% σε πλακώδη) και ΜΚΠ. Η έκφρασή της συσχετίζεται με εξελιγμένο παθοφυσιολογικό  στάδιο και χειρότερη πρόγνωση. Η ανάπτυξη μικρών μορίων, ικανά να αναστείλουν τη δράση του c-Met ευρίσκονται ήδη σε προκλινικά στάδια.
H οικογένεια Epth. Παριστούν την μεγαλύτερη οικογένεια υποδοχέων της κινάσης της τυροσίνης και αντεπιδρούν με λιγανδίνες, που ονομάζονται ephrins. Οι υποδοχείς Eph και oi Eprhins χωρίζονται σε δύο τάξεις Α και Β, ανάλογα με τις χημικές τους ιδιότητες, τη δομή και τις συγγένειές τους. Εμπεριέχουν μια ενδοκυττάρια και μια εξωκυττάρια υπομονάδα. Ο υποδοχέας ενεργοποιούμενος από τη λιγανδίνη του επάγει την νεοαγγειογένεση, τη συγκόλληση των κυττάρων, και την προσήλωση, το σχήμα, και την κινητικότητά τους. Πρόσφατες μελέτες έχουν αναδείξει τις ικανότητες αναρρυθμίσεως/υπορυθμίσεως των ειδικών υποδοχέων Eph και των συναφών τους λιγανδινών, στους πνευμονικούς καρκίνους κι έχουν καταδείξει τη σχέση μεταξύ της εκφράσεώς τους και του σταδίου της παθήσεως. Υψηλή έκφραση του υπότυπου EphA2 επί μη ΜΜΚΠ φαίνεται ότι ευνοεί την ανάπτυξη μεταστάσεων, στον εγκέφαλο,  ενώ η χαμηλή έκφραση συμπεριφέρεται ως προγνωστικός παράγοντας ελεύσεως ικανού ελέυθερου νόσου διαστήματος ή μεταστάσεων στον αντίστοιχο πνεύμονα. Ο υποδοχέας EphB1 θεωρείται ότι επηρεάζει τη συμπεριφορά του ΜΚΠ μέσω της εκφράσεως της λιγανδίνης Ephrin-B. Πρόσφατα, έχουν αναληφθεί προσπάθειες στοχευμένης θεραπείας με αντισώματα απέναντι της EphA2, καθώς επίσης και μονοκλωνικά αντισώματα για μίμηση της δράσεως ephrinA1.
Ογκογονίδια jun. Η αναγνώριση παραγόντων μεταγραφής έφερε στο κέντρο του επιστημονικού ενδιαφέροντος, ζητήματα σχετικά με την απορύθμιση της μεταγραφής, στη διαδικασία ογκογενέσεως. Ο έλεγχος της μεταγραφής είναι κρίσιμος παράγων στην γονιδιακή έκφραση κυτταρικών προφίλς, που χαρακτηρίζουν κυτταρικούς φαινότυπους και διευκολύνουν την διαφοροποίησή τους. Το ογκογονίδιο jun εισφέρει στη ρύθμιση της μεταγραφής με ισχυρή ογκογενετική δυναμική. Διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στον κυτταρικό κύκλο και επάγει τον πολαπλασιασμό των κυττάρων. Η δραστηριότητά του ελέγχεται στενά στο φυσιολογικό κυτταρικό κύκλο. Απουσία του ελέγχου αυτού το jun μπορεί να επάγει την αγκογένεση, τουλάχιστον σε πειραματικές διατάξεις, και πιθανόν διευκολύνει την ανάπτυξη κακοηθειών στον άνθρωπο συμπεριλαμβανομένων του πνευμονικού καρκίνου.