Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

Τα εικοσανοειδή, όπως τα λευκοτριένια, LT, οι προσταγλανδίνες, PG,  και οι θρομοβοξάνες, TxA2, είναι λιπιδικοί μεσολαβητές που εμπλέκονται στην παθοφυιολογία των φλεγμονωδών παθήσεων των αεραγωγών, όπως το άσθμα και η ΧΑΠ. |λιπίδια|λιπιδικοί μεσολαβητές|Οι επιδράσεις των λευκοτριενίων, LTC4, LTD και LTE4, γνωστά και ως κυστεϊνυλικά λευκοτριένια, (cys-LTs) σχετίζονται με την απόφραξη των αεραγωγών που παρατηρείται στο άσθμα, ενώ εκλεκτικοί ανταγωνιστές των υποδοχέων τους χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του (►,►).  Το LTB4 εμπλέκεται λειτουργικά στις φλεγμονώδεις εξελίξεις που χαρακτηρίζουν το άσθμα, ιδίως κατά τη διάρκεια των παροξύνσεων, ή επί σοβαρού επιμένοντος άσθματος, που σχετίζεται με αλυξηση των ουδετεροφίλων στους αεραγωγούς (►).  Όντας ισχυρός ελκυστής για τα ουδετρόφιλα, το LTB4 έχει κρίσιμο ρόλο στην παθογένεια της ΧΑΠ, που χαρακτηρίζεται από αύξηση και ενεργοποίηση των ουδετεροφίλων, επίσης. Τα LTB4  και cys- LT συγκεντρώνονται στα υπερκείμενα πτυέλων σε ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα (►). Οι συγκεντρώσεις LTB4 αυξάνονται στον ορό ασθενών με ΧΑΠ (►).

Τα κυστεϋνιλικά λευκοτριένια (cysteinyl leukotrienes, cys-LTs), ΚΛ, είναι συνδεόμενοι με πεπτίδια μεσολαβητές της φέγμονής, που προέρχονται από την οξείδωση του αραχιδονικού οξέος, και παράγονται από τα ηωσινόφιλα, τα βασεόφιλα, τα σιτευτικά κύτταρα και τα μυελοειδή δενδριτικά κύτταρα. Τα ΚΛ παράγονται στην εκ λιπιδίων κυταρική μεμβράνη, της οποίας το αραχιδονικό οξύ οξειδώνεται από την 5-λιποξυγενάση με αλλεπάλληλες ενζυματικές μετατροπές για την πραγωγή, όπως προειπώθηκε, του λευκοτριενίου L4, LTC4, ΛΤΔ4 kai LTΕ4. Τα ΚΛ ενεργοποιούν τουλάχιστον δύο υποδοχείς στα λεία μυϊκά κύτταρα προς επαγωγή ισχυρού βρογχοσπάσμου και στα ενδοθηλιακά κύτταρα, προς αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας.  

Οι προσταγλανδίνες ασκούν προφλεγμονώδη ή αντιφλεγμονώδη δράση στο αναπνευσιτκό σύστημα. Η PGD2 και PGF2a επιτείνουν την αντίδραστικότητα των λείων μυικών ινών ασθενών με άσθμα, αλλά δεν φαίνεται ότι έχουν σημαντική επίδραση σε υγιείς (►, ►). Η εισπνοή PGE2 εξασθενεί την αλλεργικά επαγόμενη αντιδραστικότητα των αεραγωγών, όπως και την ένταση της φλεγμονής σε ασθν=ματικούς ασθενείς (►). Η θρομβοξάνη Β2 (ΤχΒ2) είναι ισχυρό βρογχοσπαστικό και προκαλεί in vitro υπερπλασία των λείων μυικών ινών που απτλεέι μέρος της ιστικής αναδιαμορφώσεως επί άσθματος (►). Έχουν ανιχνευθεί συγκεντρώσεις των PGE₂, PGF_2α, 6-oxo-PGF1α και TxB₂ στα πτύελα ασθενών με ΧΑΠ (►)., αν και οι επιδράσεις των εικοσανοειδών αυτών στις φλεγμονώδεις παθήσεις του τραχειοβρογχικού δένδρου/πνεύμονα παραμένουν αδιευκρίνιστες.
Το αραχιδονικό οξύ προέρχεται από τα φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης, μέσω της δράσεως της φωσφολιπάσης α₂ που αναστέλλεται από τη μακροκορτίνη, μια moduline που παράγεται ενδοκυττάρια από τη δράση των κορτικοειδών. Το αραχιδονικό οξύ μεταβολίζεται προς δύο κατευθύνσεις: [α] μέσω του ενζύμου λιποξυγενάσης, προς ΗΕΤΕ - ΗΡΕΤΕ και λευκοτριένες· [β] μέσω της οδού της κυκλοξυγενάσης, προς ενδοπεροξείδια, δηλαδή προσταγλανδίνες, προστακυκλίνες και θρομβοξάνες. Τα κυριότερα παράγωγα στον πνεύμονα είναι η προστακυκλίνη και οι θρομβοξάνες. Η πρώτη ουσία είναι επικρατέστερη στα ενδοθηλιακά κύτταρα των πνευμονικών αγγείων, ενώ η δεύτερη στα αιμοπετάλια. Τα ισχυρά ενδοπεροξείδια έχουν μικρό χρόνο ημιζωής περίπου 5 min., εκτός από τη θρομβοξάνη α₂, με χρόνο ημιζωής περίπου 30 sec. Μερικοί από τους μεσολαβητές, όπως η ισταμίνη και ο παράγοντας που προσελκύει τα αιμοπετάλια, έχουν προσχηματισθεί και ευρίσκονται αποθηκευμένοι στα κοκκία των μαστοκυττάρων. Άλλες ουσίες, όπως οι πρωτεάσες, ευρίσκονται στα λυσοσώμια των μακροφάγων. Αντίθετα, οι προσταγλανδίνες και τα παράγωγα του αραχιδονικού οξέος απο την οδό της λιποξυγενάσης δεν ευρίσκονται αποθηκευμένα και πρέπει να συντεθούν αμέσως πριν από την απελευθέρωσή τους. Η σύνθεση των ουσιών αυτών επάγεται από πληθώρα φυσικών, χημικών, νευρογενών και άλλων ερεθισμάτων. Τέλος, άλλες ουσίες, όπως η καλλικρεϊνη και το συμπλήρωμα πρέπει να ενεργοποιηθούν πριν αναμιχθούν σε μεσολαβητικούς ρόλους. Όπως προηγούμενα σημειώθηκε, οι μεσολαβητές ευρίσκονται υπό αδρανείς πρόδρομες μορφές, ή είναι αποθηκευμένοι σε ενδοκυττάριες εναποθέσεις, από τις οποίες απελευθευρώνονται μόνο κατόπιν κατάλληλων ερεθισμάτων.
Η πρόκληση στους ασθματικούς επάγει την αθρόα απελευθέρωση PD4, στο BAL ασθενών με άσθμα, ενώ η εισπνοή PG4 οδηγεί στην πρόκληση ισχυρού βρογχοσπάσμου και ηωσινοφιλίας. Η PG4 ασκεί τη δρτάση της μέσω 3 υποδοχέων: —DP1/DP, TP και CRTH2/DP2— που εκφράζονται στα κύτταρα του αιμοποιητικού ιστού, τα δενδριιτικά κύτταρα, τα επθηλιακά, τα καλυκοειδή κύτταρα, τα ενδοθηλιακά και α αιμοπετάλια. 
εικόνα 1 μεταβολισμός λιπιδίων 
 Όπως είναι γνωστό, οι λιπιδικοί μεσολαβητές της φλεγμονής, όπως οι προσταγ λανδίνες, οι θρομβοξάνες και τα λευκοτριένια (εικοσανοειδή) εμπλέκονται στη παθογένεια της όψιμης υπρευαισθησίας και της φλεγμονής, επί άσθματος, XAΠ κλπ. Ισοεικοανεοιδείς ενώσεις και παρεμφερείς με τις προσταγλανδίνες που, κυρίως, παράγονται με υπεροξείδωση του αραχιδονικού οξέος (συστατικού της κυτταρικής μεμβράνης) εκ της δράεως ριζών οξυγόνου, θεωρούνται μεταξύ των καλύτερων βιοδεικτών του οξειδωτικού stress και της περοξειδώσεως των λιπιδίων. Μες τη χρήση διαφόρων ανοσολογικών μεθόδων, μπορούν να ανιχνευθούν ποικιλία εικοσανοειδών και 8-ισοπροστανικές ενώσεις στο εκπνευστικό συμπύκνωμα ασθενών με φλεγμονώδεις παθήσεις του τραχειοβροαγικού δένδρου ή/και του παρεγχύματος. έχει βρεθεί ότι αυξάνονται εκλεκτικά σε ασθενείς με διαφορετικού τύπου πνευμονοπάθειες. Λευκοτριένια, όπως το LTB4, 8-ισοπραστανικά και PGE2, μπορούν να ανιχνευθούν στο συμπύκνωμα με φασματομετρία ατομικής απορροφήσεως (►,►).
Τα ισοπροστανικά (: εικοσανοειδή) είναι παραμεφερή με τις προσταγλανδίνες ( prostaglandin-like) ουσίες που παράγονται in vivo ανεξάρτητα από τη δράση της κυκλοοξυγενάσης κυρίως, μέσω υπεροξειδώσεως του αραχιδονικού οξέος που επάγεται από τη δράση ριζών οξυγόνου (►). Οι F2-ισοπρστανικές ενώσεις, ομάδα 64 ισομερών της μορφής της PGF2a, που θεωρούνται από τους καλύτερους βιοδείκτες του οξειδωτικού stress, και της περοξειδώσεως των λιπιδίων, σχηματίζονται in vivo και ανιχνεύονται σε όλους τους φυσιολογικούς ιστούς και βιολογικά υλικά, καθορίζοντας, έτσι, μια φυσιολογική διακύμανση (►). Τα ισοπροστανικά ασκούν διάφορες βιολογικές δράσεις  στο αναπνευστικό σύστημα, όπως σύσπαση των λείων μυικών ινών in vitro (►), αν και δεν είναι γνωστό, εάν οι συγκεντρώσεις των ισοπροστανικπών πετυχαίνουν συγκεντρώσεις παθοφυσιολογικής σημασίας, στις διάφορες πνευμονοπάθειες.
Οι περισσότερες μελέτες που επιχειρούν να διερευνίσουν το ρόλο των εικοσανοειδών στις διάφορες παθήσεις των αεραγωγών ή αγγειΐτιδες, χρησιμοποιούν βιοπτικά υλικά από βρογχσκόπηση ή BAL ή μετρήσεις των ουσιών αυτών στο πλάσμα ή τα ούρα (►).Τα λευκοτριένια και τα προστανειδή ανιχνεύονται επίσης στα πτύελα υγιών και ασθενών με φλεγμονώδεις παθήσεις των αεραγωγών (►).|η εμπλοκή του PAF, στον μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος. 
προστακυκλίνη Η προστακυκλίνη (προσταγλανδίνη Ι2 PGI2), είναι ισχυρό αγγειοδιασταλτικό των συστηματικών και πνευμονικών αγγείων, που παράγεται ως συστατικό των ενδοθηλιακών κυττάρων αλλά αυξάνεται σε απάντηση διεγέρσεως υποδοχέων ή επί ασκήσεως διατμηματικής τάσεως. Προέρχεται από το αραχιδονικό οξύ, με τη δράση της κυκλοξυγενάσης COX-1 και COX-2 και διαχέεται στα λεία μυϊκά κύτταρα. Οι υποδοχείς της PGI2 ανήκουν στην οικογένεια των υποδοχέων που συνδέονται με την πρωτεΐνη και οι δράσεις της μεολαβούνται από το cAMP. Τα επίπεδα της PGI2κατά την πρώιμη ενδομήτρια ζωή είναι χαμηλά και αυξάνονται με την έναρξη της αναπνοής αέρος περιβάλλοντος. Η προστακυκλίνη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών ινών και τη συγκόλληση.[βλέπε: βραδυκινίνη].
θρομβοξάνες. Είναι παράγωγα του μεταβολισμού αραχιδονικού οξέος, μέσω της κυκλοξυγενάσης, επί των ενδοθηλιακών κυττάρων και των αιμοπεταλίων. Είναι ισχυροί αγγειοσυσπατικοί παράγοντες, μιτογόνα για τα λεία μυϊκά κύτταρα, ενώ επάγει της συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Αύξηση των μεταβολιτών της θρομβοξάνης Α2 αναγνωρίζεται επί πνευμονικής υπερτάσεως |λιποξίνες|.