Θεματολόγιο Πνευμονολογίας

 Τα τελευταία δέκα χρόνια τελούν υπό εντατική έρυνα και κλινική αξιολόγηση μεγάλη ποικιλία βιολογικών δεικτών, όπως η CRP, η προκαλσιτονίνη κλπ., ως διαγνωστικοί ή προγνωστικοί δείκτες.

Βιοδείκτες: παρούσα κατάσταση και μελλοντικές προσδοκίες

Σύμφωνα με μια δημοσίευση της ATS/ERS βιοδείκτης είναι οποιοδήποτε μόριο ή ουσία, κύτταρο ή ιστός, που αντανακλά την εξέλιξη (την ενεργότητα) μιας παθήσεως. Μερικές απόψεις του ορισμού αυτού χρειάζονται σχόλια.

[α] Κατ΄αρχή στους βιοδείκτες δεν συμπεριλαμβάνονται παράμετροι λειτουργικού ελέγχου αναπνοής ή απεικονιστικές περιγραφές και εστιάζουν σε βιολογικούς καθοριστές.

[β] ο όρος "εξέλιξη της παθήσεως" δεν έχει οριστεί και μπορεί να διακυμαίνεται από βιολογικούς μηχανισμούς, μέχρι κλινικές σχετικές εκβάσεις. Άλλα ιατρικά χαρακτηριστικά εν τούτοις, έχουν αποδειχθεί περισσότερο ειδικά για την ανάδειξη κλινικά αξιοποιήσιμων βιοδεικτών. Στα καρδιοαγγειακά νοσήματα, και, ενδεχομένως, στη ΧΑΠ, προκειμένου να αποβεί κλινικά αξιοποιήσιμος ένας βιοδείκτης πρέπει να: [1] είναι τεχνικά μετρητός, να διαθέτει ειδικότητα και αξιοπιστία· [2] να παρέχει νέες πληροφορίες που να μη παρέχονται από άλλες –φτηνότερες- μεθόδους· [3] να είναι χρήσιμος για την αποτελεσματική διαχείριση του ασθενούς.

Τα τελευταία χρόνια έχει σημειωθεί αυξανόμενο ενδιαφέρον για τους βιοδείκτες, σε παθήσεις όπως η ΧΑΠ, η πνευμονία κλπ. Η CRP στάθηκε ο πρώτος υποψήφιος βιοδείκτης για μελέτη μεταξύ των ασθενών αυτών.

Οι μελέτες αυτές εστιάζουν σε έναν ή περισσότερους  βιοδείκτες.  Η χρήση υψηλής τεχνολογίας θα βελτιώσουν την ικανότητά μας στον προκλινικό έλεγχο, την ταυτοποίηση και, ενδεχομένως, αξιολόγηση πολλών διαφορετικών και νέων βιοδεικτών, ταυτόχρονα. Στο γνωστικό αντικείμενο της ΧΑΠ, π.,χ οι Pinto-Panta χρησιμοποιώντας έναν αλγόριθμο διαχειρίσεως πρωτεϊνών και ταυτοποιώντας μια ομάδα 24 βιοδεικτών ορού για τη φλεγμονή, την ιστική καταστροφή και την ιστική αναδόμηση, βρήκαν ότι συσχετίζονται ικανοποιητικά με τις παραμέτρους αναπνοής, τον δείκτη BODE και τη συχνότητα των παροξύνσεων.

Σε κάθε περίπτωση είναι σημαντικό να διαπιστωθεί ότι διαφορετικοί βιοδείκτες εξυπηρετούν διαφορετικές επιδιώξεις, που εκτείνονται από την πρώιμη αναγνώριση υποκλινικών μορφών της παθήσεως, τη διάγνωση οξέων επεισοδίων, επίπεδο κινδύνου, επιλογή της καταλληλότερης θεραπείας, για κάθε ειδικό φαινότυπο, και την παρακολούθηση της εξελίξεως και της ενεργότητας της παθήσεως, και την απάντηση στη θεραπεία. Επομένως, είναι λογικό και αναμενόμενο ότι στο κοντινό μέλλον, οι ιατροί θα έχουν στη διάθεσή τους πιστοποιημένους βιοδείκτες, με τους οποίους θα δύνανται να χαρακτηρίζουν διαφορετικές απόψεις των πνευμονικών και εξωπνευμονικών διαστάσεων της παθήσεως, που θα τον βοηθήσουν να προσεγγίσει το καταλληλότερο θεραπευτικό σχήμα για κάθε ασθενή τους χωριστά.

Μια ενδιαφέρουσα προοπτική παραμένει η μέτρηση συστηματικών βιοδεικτών και η συσχέτισή τους με τα χαρακτηριστικά της παροξύνσεως και την κλινική πρόγνωση της παθήσεως. Ποικιλία βιοδεικτών έχουν συσχετισθεί ισχυρά και και με στατιστική σημαντικότητα με την αιτιολογία, των λοιμώξεων των κατώτερων αναπνευστικών οδών, και την απάντηση στην αντιβιοτική θεραπεία.

βιοδείκτες

Αν και έχει προταθεί ένας μακρύς κατάλογος βιοδεικτών, θα περιοριστούμε στην παρουσίαση των πλέον δημοφιλών, καθώς συνεπικουρούν καλύτερα τη διάγνωση και την πρόγνωση ασθενών με φλεγμονώδη νοσήματα, όπως η πνευμονία (Summah H, Qu JM., 2009).

Κυτοκίνες

Η μέτρηση κυτοκινών στο κατώτερο αναπνευστικό δεν προσφέρει σημαντικά, λόγω της βραχυπρόθεσμης παρουσίας τους στο περιφερικό αίμα, τον πολύ γρήγορο μεταβολισμό τους, την παρουσία πληθώρας αναστολέων τους, και την  διαμερισματική παραγωγή τους στους πνεύμονες. Επιπλέον, όταν ανιχνεύονται στον ορό, υφίστανται μια ταχεία υποβάθμιση. Επομένως, οι πρωτεΐνες οξείας φάσεως, που ονομάζονται ορμοκίνες, φαίνεται ότι είναι πιο αξιόπιστες, λόγω παρατεταμένης παραμονής στο πλάσμα μικρότερες διακυμάνσεις στη διάρκεια της ημέρας και σταθερότητας σε in vivo και ex vivo διατάξεις.

πρωτεΐνες οξείας φάσεως

C-αντιδρώσα πρωτεΐνη

Μια πρωτεΐνη οξείας φάσεως που έχει μελετηθεί εκτεταμένα, σε κλινικές διατάξεις είναι η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, CRP, τα επίπεδά της αυξάνονται  παρουσία τοπικών μικροβιακών ή ιογενών λοιμώξεων, όπως και επί χρονίων φλεγμονωδών καταστάσεων. Σε μια συστηματική ανάλυση η CRP βρέθηκε ότι δεν ήταν σημαντικά ευαίσθητη για τη διάγνωση της ακτινολογικά διαπιστωμένης πνευμονίας, ώστε η συνδρομή της στην καθοδήγηση της χορηγήσεως αντιβιοτικών δεν υποστηρίζεται σταθερά.

Δείκτες όπως η CRP βοηθάνε στην τεκμηρίωση της παροξύνσεως της ΧΑΠ. Έχει δειχθεί (Pinto-Plata et al) ότι η CRP αυξάνεται σε ασθενείς ΧΑΠ, ανεξάρτητα της καπνιστικής συνήθειας. Ενώ ο Dahl et al έδειξαν ότι η CRP αυξάνεται στους ασθενείς με ΧΑΠ και ότι η αύξηση της CRP στους ασθενείς με ΧΑΠ είναι ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της μελλοντικής εκβάσεως της ΧΑΠ συμπεριλαμβανομένης των νοσηλειών και του θανάτου. Δεν είναι γνωστό, ουσιαστικά, αν ην CRP μεταβάλλεται ανάλογα με τη θεραπεία με εισπνεόμενα στεροειδή.

Ο φυσιολογικός ρόλος της CRP είναι αδιευκρίνιστος. Αυξάνεται στο πλάσμα ασθενών με ΧΑΠ, ιδίως επί οξείας λοιμώδους παροξύνσεως. Αυξημένες τιμές CRP σχετίζονται με την ικανότητα στην άσκηση και την κατάσταση υγείας και είναι δείκτης σωματικής μάζας. Παρόλο ότι σχετίζεται με τον FEV₁ σε ταυτοχρονικές μελέτες, δεν φαίνεται να σχετίζεται με την ετήσια μείωση του FEV₁ σε διαχρονικές μελέτες. Αυξάνεται επί παροξύνσεων που οφείλονται σε ιογενείς ή μικροβιακές λοιμώξεις, ενώ παραμονή υψηλών τιμών επί 2 εβδομάδες μετά, αποτελούν δείκτη επερχόμενης νέας παροξύνσεως.

Η σχέση μεταξύ CRP και προβλέψεως καρδιαγγειακού κινδύνου ενισχύει την ενδοσχέση που υπάρχει μεταξύ ΧΑΠ και αυξημένης επιπτώσεως καρδιαγγειακής νόσου, αν και η σχέση αυτή συγχέεται από την παρουσία κοινού αιτιολογικού παράγοντος: του καπνίσματος.

H CRP συνδέεται στους ιστούς που έχουν υποστεί βλάβη και προκαλεί την ενεργοποίηση του συμπληρώματος, που απολήγει σε καταστροφή του ενδοθηλίου και ιστική φλεγμονή. Έχει απομονωθεί ένα μικρό μόριο που λειτουργεί ως αναστολέας που μπορεί να αποδειχθεί καρδιοπροστατευτικό. Πρόσφατα ο ρόλος της έχει επαναδιατυπωθεί, καθώς η υπερέκφραση ανθρώπειας CRP στα πειραματόζωα δεν είναι ούτε προφλεγμονώδης παράγοντας ούτε προαθηρογενετικός. Φαίνεται ότι διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη διαμόρφωση της σύμφυτης ανοσίας έναντι του πνευμονιοκόκκου, έτσι, που η αναστολή του θα είχε δυσμενή αποτελέσματα στη ΧΑΠ, επειδή οι πάσχοντες συνήθως είναι ξενιστές του μικροβίου.

Μερικοί συγγραφείς προτείνουν την CRP ως το καταλληλότερο εργαλείο για την ταυτοποίηση λοιμώδους παροξύνσεως ΧΑΠ. Με βάση 36 παραμέτρους, διαπιστώνεται ότι ο συνδυασμός CRP + την παρουσία ένα μείζονος συμπτώματος, όπως δύσπνοια, ή αλλαγή της ποσότητας ή της ποιότητας των πτυέλων, αποτελεί τους καλύτερους δείκτες για την τεκμηρίωση της παροξύνσεως, ακόμη και εάν δεν είναι ικανοί οι δείκτες για να βαθμονομήσουν την βαρύτητα. Ο Weiss και συν., εν τούτοις, έδειξαν ότι η CRP κυμαίνεται ευρέως, σε παροξύνσεις ΧΑΠ, που εισήχθησαν στο Νοσοκομείο, γεγονός που εγείρει επιφυλάξεις για την καταλληλότητα του δείκτου για την προοριζόμενη κλινική χρήση, δηλαδή εκείνη της αναδείξεως του λοιμώδους υποστρώματος της παροξύνσεως ή της εκτιμήσεως της βαρύτητας. Πρέπει, πάντως, να σημειωθεί ότι ασθενείς με βλεννοπυώδη απόχρεμψη είχαν υψηλότερες τιμές CRP, συγκριτικά με εκείνους με βλεννώδη απόχρεμψη.  

Νεοπτερίνη

Σημαντικός μεσολαβητής της φλεγμονής είναι και η 2-αμινο-4-υδροξυπτεριδίνη. Συντίθεται από μακροφάγα και μονοπύρηνα, μετά επαγωγή από την ιντερφερόνη-γ που εκκρίνεται από τα Τ-λεμφοκύτταρα. Έχει δειχθεί ότι δρα ως μεσολαβητής στην κυτταρική άμυνα, έναντι ενδοκυττάριων παθογόνων, όπως οι ιοί, παράσιτα και ενδοκυττάρια μικρόβια. Η μέτρηση της νεοπτερίνης σε ασθενείς με πνευμονία κοινότητας φαίνεται ότι διευκολύνει τη διάκριση ανάμεσα στην ιογενή και μικροβιακή πνευμονία/παρόξυνση ΧΑΠ, ενώ φαίνεται ότι συσχετίζεται σημαντικά με τη βαρύτητα της λοιμώξεως.  

βλέπε: νεοπτερίνη

s-TREM-1 soluble Τriggering Receptor Expressed on Myeloid cells-

Εκφράζεται στα ουδετερόφιλα τα ώριμα μονοκύτταρα και μακροφάγα, και τα επίπεδά του αυξάνονται στη σήψη και όχι σε μη λοιμώδεις φλεγμονές. βλέπε: s-TREM-1

   Ορμοκίνες

Προκαλσιτονίνη, PCT

Είναι προπεπτίδιο της καλσιτονίνης, με το οποίο φαίνεται ότι μπορεί να διακριθούν εκείνοι που έχουν παρόξυνση από μικροβιακή λοίμωξη από εκείνους που έχουν ιογενή και δεν χρειάζονται αντιβιοτική θεραπεία ή λόγω φλεγμονής μη λοιμώδους αιτιολογίας. Έχει μελετηθεί διεξοδικά μεταξύ ασθενών με πνευμονία κοινότητας, ενώ έχει δειχθεί ότι συσχετίζεται σημαντικά με τον δείκτη βαρύτητας της πνευμονίας. Ανεξάρτητα με την αιτιολογική της προέλευση, η PCT έχει δειχθεί ότι παριστά έναν αξιόπιστο βιοδείκτη στην βακτηριακή πνευμονία. Έχει δειχθεί ότι με γνώμονα τις αυξομειώσεις των συγκεντρώσεών της, μπορεί να επιχειρηθεί μείωση των χορηγούμενων αντιβιοτικών, σε βαριές πνευμονίες, χωρίς να απειληθεί η έκβασή τους. Αυτή είναι η μεθοδολογία περιστολής δαπανών και όχι η επιβολή γενοσήμων, που χωρίς ελεγμένη βιοδιαθεσιμότητα δεν απολήγει σε μείωση του κόστους της νοσηλείας, έστω, και επιτυγχάνεται μείωση του κόστους της αγοράς της δόσεως (might help to reduce antibiotic prescriptions without negative effects on patient recovery). Είναι γεγονός ότι η θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοειδή, που χορηγείται στους ασθενείς με ΧΑΠ, όχι μόνο κατά τη διάρκεια της σταθεροποιημένης παθήσεως, αλλά και κατά τις παροξύνσεις. Όπως έχει δειχθεί, η θεραπεία με στεροειδή μειώνει τις συγκεντρώσεις των μεσολαβητών φλεγμονής με εξαίρεση την προκαλσιτονίνη, το γεγονός ότι τα επίπεδα της προκαλσιτονίνης δεν μειώνονται με τη χρήση στεροειδών σημαίνει ότι ο δείκτης αυτός διατηρεί τη χρησιμότητά του ως δείκτης λοιμώδους παροξύνσεως και επιτρέπει τη διαχείριση της παροξύνσεως με χορήγηση αντιβιοτικών.   

Η προκαλσιτονίνη έχει επανειλημμένα αναγνωρισθεί ως ειδικός βιοδείκτης λοιμώξεων. Στις περιπτώσεις ΧΑΠ, εν τούτοις, με απομόνωση παθογόνων στα πτύελα, οι συγκεντρώσεις της δεν αυξάνονται σημαντικά., μια ενδεχόμενη ερμηνεία είναι ότι επί ασθενών με ΧΑΠ, η λοίμωξη μπορεί να περιπορίζεται τοπικά, και να είναι εντελώς μη ειδική για να απολήξει σε αξιοσημείωτη αύξηση της PCT ενόσω ελλείπει ένα gold standard για την ταυτοποίηση πιθανόν λοιμωδών παροξύνσεων είναι πιθανό ότι κάποιες θετικές καλλιέργειες θα μπορούσαν να αποδοθούν σε εποικισμό, και, αντίθετα, κάποιες αρνητικές καλλιέργειες θα μπορούσαν να οφείλονται σε λοιμώδεις παροξύνσεις (;;;). Είναι γεγονός ότι αντίθετα με τις περιπτώσεις πνευμονίας, με θετικές καλλιέργειες πτυέλων, όπου συντρέχει αύξηση της PCT, οι παροξύνσεις ΧΑΠ, με θετικές καλλιέρργειες, ούτε αποτελούν ανεπιφύλακτες αποδείξεις ότι αποδίδονται σε μικροβιακή λοίμωξη, ούτε και συντρέχουν σταθερά με αύξηση της PCΤ.

 Αδρενομοντουλίνη, ADM

Είναι ισχυρό αγγειοδιαταλτικό που κωδικεύεται στα γονίδια CALC και παράγεται από το αγγειακό ενδοθήλιο. Έχει ανοσολογικές, μεταβολικές και βακτηριοκτόνες  ιδιότητες.

Κοπεπτίνη, AVP

Είναι το σταθερό C-πέρας της αργινικής βασοπρεσσίνης. Πρόκειται για πεπτιδορμόνη που παράγεται στον υποθάλαμο και το ερέθισμα για την παραγωγή της είναι η υπερωσμοτικότητα και η υπογκαιμία.

Ενδοθηλίνη, ΕΤ-1 

Είναι ισχυρό αγγειοσπαστικό που κυρίως προέρχεται από το ενδοθήλιο.

Νατριουρητικά πεπτίδια

Το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο, ΑΝΡ

Διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ομοιοστασία, και απελευθερώνεται από την καρδιά σε περιπτώσεις αυξημένης έντασης του μυοκαρδίου, ώστε χρησιμοποιείται ως βιοδείκτης καρδιακής συμφορήσεως. Έχει δειχθεί ότι ο προ-ΑΝΡ παριστά έναν αξιόπιστο δείκτη βαρύτητας της ΧΑΠ αλλά οι συγκεντρώσεις του δεν συνδέονται με την αιτιολογία της παροξύνσεως. Τα επίπεδα του δείκτη συσχετίζονται, απλά, με την διαταραχή της ομοιοστάσεως και την δυσλειτουργία.

Το εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο, ΒΝΡ

Συντίθεται κυρίως στον δεξιό κόλπο και αριστερή κοιλία και διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της διουρήσεως, στην απαγωγή νατρίου, ενώ είναι αγγειοδιασταλτικό.

Όλοι οι προηγούμενοι βιοδείκτες έχουν δοκιμασθεί στην πνευμονία κοινότητας και έχει βρεθεί ότι είναι χρήσιμη στην εκπόνηση κλιμάκων κινδύνου. Οι κιτοκίνες έχουν επίσης δοκιμασθεί με το σκοπό να μετρηθεί η φλεγμονώδης απάντηση που συμπαρασύρει η πνευμονιοκοκκική λοίμωξη.

Μεταξύ άλλων βιοδεικτών, η πρωτεΐνη που εκκρίνεται από τα κύτταρα Clara (cc-16), η πρωτεΐνη της επιφανειοδραστικής ουσίας (SP-D) και το αμυλοειδές ορού (SAA).

Cc-16

Η cc-16 είναι ένας βιοδείκτης τοξικότητας των κυττάρων Clara, που φαίνεται ότι μειώνεται σε ασθενείς με ΧΑΠ.

 SP-D

Αντίθετα, οι συγκεντρώσεις της SP-D μια πρωτεΐνη που προέρχεται από τους πνεύμονες που συνδυάζονται με συντρέχουσα φλεγμονώδη διεργασία στους πνεύμονες, εμφανίζεται να αυξάνεται σε καπνιστές με ή χωρίς ΧΑΠ, και είναι δυνητικά χρήσιμη για την ταυτοποίηση ασθενών σε κίνδυνο παροξύνσεων. Ενδιαφέρον επίσης ότι οι συγκεντρώσεις της SP-D φαίνεται ότι συσχετίζονται με την επίδραση στη θεραπεία με κορτικοειδή.

 Αμυλοειδές ορού, SAA

Τέλος οι Bozinovski et al., πρόσφατα, έχουν δημοσιεύσει ότι, αντίθετα με την IL-6, την CRP και τα επίπεδα της προκαλσιτονίνης, οι συγκεντρώσεις αμυλοειδούς ορού, SAA, μπορεί να είναι επικουρική στη διάγνωση των επεισοδίων των παροξύνσεων. Το αμυλοειδές είναι πρωτεΐνη οξείας φάσεως που απελευθερώνεται από τις κυκλοφορούσες κιτοκίνες από το ήπαρ, αλλά, αντίθετα, με τη CRP επίσης και από τους φλεγμαίνοντες ιστούς. Έχει δειχθεί αύξηση του αμυλοειδούς στον ορό ασθενών σε παρόξυνση και η συγκέντρωση του είναι ανάλογη της βαρύτητάς της. Το αμυλοειδές συνδέεται με gram αρνητικά βακτηρίδια και είναι μέρος της σύμφυτης άμυνας έναντι βακτηριακών λοιμώξεων αλλά επίσης επιδεικνύει και προφλεγμονώδεις δράσεις όπως ενεργοποίηση των ουδετεροφίλων των μονοκυττάρωψν και των Τ-λεμφοκυττάρων.