κοκκιωμάτωση Wegener, KW

   περιεχόμενα

κοκκιωμάτωση Wegener
σύνοψη
ορισμός
αιτιολογία
γενετική προδιάθεση
Μικροβιακοί παράγοντες
επιδημιολογία
Θνητότης
παθολογοανατομία
φυσική εξέταση
απεικονιστικός έλεγχος
λειτουργικός έλεγχος αναπνοής
διάγνωση
διαφορική διάγνωση
Κριτήρια για την ταξινόμηση
περιορισμένη vs εκτεταμέη πάθηση
σταδιοποίηση
επιπλοκές
Πρόγνωση
θεραπεία
Αζαθειοπρίνη
Μεθοτρεξάτη
Leflunomide
επιλεγμένη βιβλιογραφία: Wegener's Granulomatosis
σύνοψη

 Πρόκειται για πολυσυστηματική, νεκρωτική, μη τυροειδοποιούμενη κοκκιωματώδης αγγειΐτιδα, που προσβάλλει τις μικρές και μεσαίου μεγέθους αρτηρίες, τα τριχοειδή και τις φλέβες, με προτίμηση τους πνεύμονες και νεφρούς (&).

Αναγνωρίζεται νεκρωτική κοκκιωματώδης φλεγμονή και αγγειιτική βλάβη στις ανώτερες και κατώτερες αναπνευστικές οδούς και το πνευμονικό παρέγχυμα. Μεταξύ αυτών, κοκκιωματώδης ρινοκολπίτιδα, υπεργλωττιδικές αιμορραγικές βλάβες, μάζες κατά μήκος των αναπνευστικών οδών, ενδοβρογχικές στενώσεις και περιβρογχικές αλλοιώσεις και πνευμονικό κοκκίωμα, ενώ αιμορραγικές περιοχές, απότοκες αγγειιτικής βλάβης εντοπίζονται στο πνευμονικό (κυψελιδική αιμορραγία) και στο νεφρικό (σπειραματονεφρίτιδα) παρέγχυμα. Η αγγειΐτιδα, τυπικά, χαρακτηρίζεται από την ανίχνευση αντιουδετεροφιλικών κυτοπλασματικών αντισωμάτων (ANCA), εναντίον πρωτεϊνάσης 3. Η επίπτωσή της είναι 100-200/1 εκατομ.,  Η KW χαρακτηρίζεται από υψηλή νοσηρότητα και θνητότητα, εάν αφεθεί χωρίς ειδική θεραπεία. Η θεραπεία εξαρτάται από το στάδιο και την ενεργότητα της παθήσεως. (βλέπε: σχηματισμός κοκκιώματος).

flash card: κοκκιωμάτωση Wegener

H κοκκιωμάτωση Wegener είναι αυτοάνοση πάθηση που συνοδεύεται με νεκρωτική κοκκιωματώδη αγγειΐτιδα, που προσβάλλει τόσο το άνω και κάτω αναπνευστικό σύστημα, όσο και τους νεφρούς.

κλινικά χαρακτηριστικά

  • άνω αναπνευστικό σύστημα: επίσταξη, κολπίτις, ρινική συμφόρηση
  • κατώτερο αναπνευστικό σύστημα: δύσπνοια, αιμόπτυση
  • ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα, ('pauci-immune', 80% των ασθενών)
  • παραμόρφωση της ρινός
  • επίσης: εξάνθημα, αγγειΐτιδας, επινέμηση των οφθαλμών (π.χ., πρόπτωση) βλάβες κρανιακών νεύρων

εργαστηριακές εξετάσεις

  • θετικά cANCA σε > 90%, pANCA σε > 25%
  • ακτινογραφία θώρακος: ευρεία ποικιλία εικόνων, συμπεριλαμβανομένων και κοιλοτικών σχηματισμών
  • νεφρική βιοψία: επιθηλιακές συναθροίσεις στην κάψα Bowman

θεραπεία

  • στεροειδή
  • κυκλοφωσφαμίδη (απάντηση του 90% )
  • αφαιμαξομετάγγιση
  • μέση επιβίωση ,  8-9 years
ορισμός 

Ανακοινώθηκε, αρχικά, το 1931, από τον Heinz Klinger του πανεπιστημίου του Βερολίνου, σε δύο ασθενείς που κστέλεξαν με διάχυτη φλεγμονή των αγγείων. Πέντε χρόνια αργότερα, ο Friederic Wegene, Γερμανός παθολογοανατόμος, περιέγραψε 3 ασθενείς με νεκρωτικό κοκκίωμα, που καταλάμβανε τις ανώτερες και κατώτερες αναπνευστικές οδούς και ανέδειξε την πάθηση ως ιδιαίτερη μορφή αγγειΐτιδας. Ονομάζεται, επίσης και κοκκιωμάτωση της μέσης γραμμής. Ο ορισμός του συνδρόμου διαμορφώθηκε στο Chapel Hill Consensus Conference, το 1992, ως πάθηση που χαρακτηρίζεται από κοκκιωματώδη φλεγμονή, που επινεμείται το αναπνευστικό σύστημα και νεκρωτική αγγειΐτιδα μικρών και μέσου μεγέθους αγγείων δηλαδή τριχοειδών, φλεβιδίων, αρτηριολίων και αρτηριών (). Η κοκκιωμάτωση με πολυαγγειΐτιδα (Σύνδρομο Wegener) είναι σπάνια αυτοάνοση πάθηση που χαρακτηρίζεται από νεκρωτική κοκκιωματώδη φλεγμονή και αγγειΐτιδα που προσβάλλει, κατά προτίμηση, τα μικρά αγγεία.

Είναι πολυσυστηματική αυτοάνοσος νόσος άγνωστης αιτιολογίας, που χαρακτηρίζεται από νεκρωτική κοκκιωματώδη φλεγμονή και ANCA-θετική αγγειΐτιδατων μικρών και μεσαίου μεγάθους αιμαγγείων. Περιγράφεται από την κλασική τριάδα: [α] συστηματική νεκρωτική αγειΐτιδα· [β] νεκρωτική κοκκιωματώδης φλεγμονή του ανώτερου και κατώτερου (αεραγωγών[i] και παρεγχύματος) αναπνευστικού συστήματος και, [γ] νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα. H πλειονότητα τωνασθενών (90%) έχουν ANCA. Στις υπόλοιπες αγγειΐτιδες περιλαμβάνεται η μικροσκοπική πολυαγγειΐτιδα, ή νεφρική αγγειΐτιδα (μόνιο στους νεφρούς), και το σύνδρομο Churg-Strauss, που συνδέεται με το περικυτταρικά χρωσμένο ANCA, το P-ANCA που κατευθύνεται έναντι της μυελοπεροξειδάσης (MPO-ANCA).

 

[i]Polychronopoulos VS, Prakash UBS, Golbin JM, Edell ES, Specks U. Airway involvement in Wegener's Granulomatosis.Rheum Dis Clin N Am. November 2007;33:755-775

Στους περισσότερους ασθενείς ανιχνεύονται αντιουδετεροφιλικά κυτοπλασματικά αντισώματα (ANCA), λόγος για τον οποίο, η κοκκιωμάτωση Wegener περιγράφεται, επίσης, ως αγγειΐτις με θετικά ΑΝCA (), στην οποία επίσης, περιλαμβάνεται η μικροσκοπική πολυαγγειΐτιδα, και το σύνδρομο Churg-Strauss. Το σύνδρομο περιγράφηκε, αρχικά, από τον Klinger, ως ποικιλία οζώδους πολυαρτηρίτιδας, αλλά το 1936, o Wegener  δημοσίευσε την πρώτη σειρά νεκροτομικών ευρημάτων, που χαρακτηρίζονταν από νεκρωτικά κοκκιώματα του ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, εστιακής σπειραματονεφρίτιδας, και νεκρωτικής συστημικής αγγειΐτιδας, και συμπέρανε ότι ο συνδυασμός αυτός παριστούσε ένα ενιαίο σύνδρομο, με αφετηρία το αναπνευστικό σύνδρομο.

 Το σύνδρομο Wegener  (ΣW, ή κοκκιωμάτωση Wegener, ΚW) εκτείνεται σ΄ένα ευρύ κλινικό φάσμα, από την περιορισμένη πάθηση, με νεκρωτικές φλεγμονώδεις κοκκιωματώδεις βλάβες, που προσβάλλουν το αναπνευστικό σύστημα, μέχρι τις εκτεταμένες μορφές νεκρωτικής αγγειΐδιας που προσβάλλει πολλά όργανα και είναι ιδιαίτερα απειλητική, καταλήγοντας σε οργανική ανεπάρκεια και θάνατο. Η ΚW έχει ιδιαίτερη προτίμηση στο ανώτερο και κατώτερο αναπνευστικό σύστημα και στους νεφρούς. Αν και απειλούνται όλες οι ηλικίες, η πάθηση εμφανίζει μεγαλύτερη συχνότητα στη δεκαετία ηλικιών 65-74 (, ►).

<p>Wegener's granulomatosis</p>Αξονική τομογραφία ασθενούς, 50 ετών, που νοσηλευόταν για επίμονο βήχα και πρωινό πυρετό. αναγνωρίζονται διάχυτη σκίαση και οζώδεις σκιάσεις, ορατές αμφοτερόπλευρα με κεντρική τήξη. Επίσης αναγνωρίζεται διόγκωση λλεμφαδένων του μεσοθωρακίου.

αιτιολογία

 Η ακριβής αιτιολογία του συνδρόμου παραμένει ασαφής αν και ενοχοποιείται συμπόρευση περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων. Φαίνεται ότι τα ΑΝCA εμπλέκονται στην πρόκληση διάχυτης αγγείΐτιδας, η οποία είναι το παθογενετικό υπόστρωμα της αυτοάνοσης παθήσεως. Η παρουσία τους προεξοφλεί απώλεια της προσαρμογής, ενώ στην παραγωγή τους αναμιγνύονται τόσο τα Β-λεμφοκύτταρα, όσο και τα Τ-λεμφοκύτταρα, των οποίων η ρυθμιστική λειτουργία φαίνεται ότι έχει, σε ικανό βαθμό, απωλεσθεί. Η έκθεση σε πυρίτιο έχει δειχθεί ότι σχετίζεται με την ανάπτυξη ANCA θετικών αγγειΐτιδων των μικρών αγγείων (►,). Οι λοιμώξεις, έχουν, επίσης, ενοχοποιηθεί ως πυροδοτικοί μηχανισμοί για την ανάπτυξη ΚW, ιδίως ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος, καθώς σχεδόν τα 2/3 των ασθενών με KW έχουν αναγνωρισθεί ως ρινικοί φορείς σταφυλοκόκκου. Η επίπτωση είναι πολύ μεγαλύτερη από τον γενικό πληθυσμό και έχει αναγνωρισθεί ότι αποτελεί ισχυρό ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου υποτροπής της kW (Zycinska K, Wardyn KA, Zielonka TM, et al. Co-trimoxazole and prevention of relapses of PR3-ANCA positive vasculitis with pulmonary involvement. Eur J Med Res 2009; 14: Suppl. 4, 265-267). Ενχοποιούνται επίσης θεραπείες που προηγήθηκαν  με προπυλθειουρακίλη, υδραλαζίνη και πενικιλλαμίνη (, , ), φάρμακα τα οποία ενδέχεται να ενεργοποιούν πολυκλωνικά Β-λεμφοκύτταρα, που επάγουν την παραγωγή ANCA.

Η βασική παθολογική βλάβη είναι το κοκκίωμα απότοκο αντιδράσεων κυτταρικής υπερευαισθησίας. Η εκτροπή αποδίδεται σε περιβαλλοντικούς παράγοντες, που έρχονται σε πολύπλοκες αντεπιδράσεις, μερικές από τις οποίες καθορίζονται γενετικά. Η κυτταρική υοπερευαισθησία εμπλέκεται, επίσης, στην ιστική βλάβη οδηγώντας στην ενεργοποίηση του ”καταράκτη” της φλεγμονής.

διαγνωστική πρεοσέγγιση

Η διάγνωση της κοκκιωματώσεως Wegener

Η αναγνώριση ANCA στα ουδετερόφιλα της πλειονότητας των πασχόντων αποκαλύπτουν την ανάμιξη της χυμικής ανοσίας. Το επώνυμο αυτοαντιγόνο στην WG είναι η πρωτεάση της σερίνης, έναντι της οποίας παράγεται το C-ANCA (PR3-ANCA). Συχνά αναγνωρίζεται ότι η αύξηση των τίτλων του PR3-ΑΝCA, προαγγέλει υποστροφή της νόσου[i].

γενετική προδιάθεση

Γενικά, κάθε αυοάνοση νόσος ανάγεται σε μια γενετική προδιάθεση που συνδυάζεται με ένα ευνοϊκό περιβάλλον. Οι γονοτυπικές εξαρτήσεις της WG ενισχύονται από τα εξής ευρήματα: Οι ασθενείς [1] μεταφέρουν ένα υπολειπόμενο αλλήλιο για την α1ΑΤ· [2] εμφανίζουν σημαντικό πολμπορφισμό του CTLA-4 ((cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), που εμπλέκεται στην ενεγοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων· [3] εμφανίζουν το αλλήλιο PTPN22*620W  που συνδέεται με τα θετικά ANCA και την ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων· [4] μεταφέρουν το αλλήλιο DPB1*0401, το οποίο συνδέεται με τη βηρυλίωση, μιά, ακόμη, κοκκιωματώδη νόσο· [5] εμφανίζουν διάφορες μορφές του Fcγ receptor IIIb στην επιφάνεια των ουδετεροφίλων και μονοπυρήνων /μακροφάγων.

Μικροβιακοί παράγοντες

μηχανισμός τους δεν έχει πλήρως διαλευκανθεί. Μεταξύ των ενοχοποιούμενων μικροβίων νσυγκαταλέγεται ο σταφυλόκοκκος aureus, καθώς φαίνεται ότι η παρουσία του στη ρινική συμφόρηση επιτείνει τις υποτροπές της WG, ενώ η θεραπεία με τριμεθοπρίμη/σουλφομεθαζόλη μειώνει το σχετικό κίνδυνο κατά 60%. Επιπλέον, έχει δειχθεί ότι η μυελοπεροξειδάση 3 (MP3) εμφανίζεται ομόλογη με ορισμένα πεπτίδια του σταφυλοκόκκου, ένακα των οποίων αναπτύσσονται αντισώματα έναντι της μυελοπεροξειδάσης 3[i]. Επιπλέον, λοιιμωξεις με gram- μικρόβια μπορεί να απολήξουν στην ανάπτυξη ANCA-θετικώναγειΐτιδων[ii].

 

[i] Pendergraft WF 3rd, Preston GA, Shah RR, et al. Autoimmunity is triggered by cPR-3(105-201), a protein complementary to human autoantigen proteinase-3. Nat Med. January 2004;10(1):72-9

[ii] Kain R, Exner M, Brandes R, et al. Molecular mimicry in pauci-immune focal necrotizing glomerulonephritis. Nat Med. October 2008;14(10):1088-96

 

[i] Finkielman JD, Lee AS, Hummel AM, et al. ANCA are detectable in nearly all patients with active severe Wegener's Granulomatosis. Am J Med. July 2007;120:643.e9-14

βλέπε: ο παθογενετικός ρόλος των ANCA 
           ο παθογενετικός ρόλος των λεμφοκυττάρων

<p>Wegener granulomatosis</p>Image courtesy of Yale Rosen, M.D.. Please see case description page for licence and original file information. βιοψία τραχειοβρογχικού βλεννογόνου από το πρόσθιο βρογοπνευμονικό τμήμα του δεξιού άνω λοβού, ασθενούς, 50 ετών, με επίμονο βήχα και πρωινό πυρετό. Μη τυροειδοποιηθέν κοκκίωμα (►).

 

επιδημιολογία

χρόνο από την προσβολή και 90% κατά τον δεύτερο χρόνο. Με τα κορτικοειδή, η επιβίωση παρατάθηκε μόνο κατά 12.5 μήνες, αλλά η χορήγηση κυτοτοξικπων απέληξε σε μεγάλη αύξηση του προσδόκιμου επιβιώσεως. Έτσι, η χορήγηση στεροειδών+κυκλοφωσφαμίδης συνεπάγεται υποστροφή της νόσου σε ποσοστό 93%. Η νόσος είναι ελαφράσυχνότερη στους άνδρες παρ΄ό,τι στις γυναίκες (1.5/1) συχνότερη στους λευκούς, παρ΄ό,τι στους νέγρους, στους Β΄ποριεους Ευρωπαίους και τους γεωργούς, παρ΄ό,τι στους Νότιους και τον αστικό πληθυσμό. Σστην Βρετανία έχει εκτιμηθεί η επίπτωση της νόσου ως 10.5 και του επιπολασμού ως 250 περιπτώσεις ανά 1 εκατομ. πληθυσμού.

Θνητότης

Η σοβαρή, μη θεραπευόμενη WG έχει πολύ υψηλή θνητότητα, >90% (82%, κατά τον πρώτο χρόνο) και μέση επιβίωση, 5 μήνες μετά τη διάγνωση. Η εισαγωγή των

Wegener granulomatosis</p />
</p><p>Image courtesy of Yale Rosen, M.D.. Please see case description page for licence and original file information.

παθολογοανατομία

 Είναι αποτέλεσμα αυτοάνοσης αγγειακής βλάβης. Στο 90% των περιπτώσεων τα cANCA (έναντι πρωτεϊνάσης 3)  είναι θετικά, ανάλογα με την ενεργότητα της παθήσεως. Παθολογοανατομικά, αναγνωρίζεται νεκρωτικό κοκκίωμα, χωρίς τάσεις τυροειδοποιήσεως, που συνδεύει αγγειΐτιδα, αποτερλεί τα σημαντικότερα παθολογοανατομικά ευρήματα (). η κλασική τριάδα οργανικής επινεμήσεως περιλαμβάνει:

Πίνακας 1. κλασική τριάδα οργανικής επινεμήσεως της KW
α. πνεύμονες - 95% των περιπτώσεων
β. ανώτερο αναπνευστικό σύστημα - 75-90%
γ. νεφροί - 80%
 Επομένως, ανάλογα με την έκτασή της η KW μπορεί να διακριθεί:
  • κλασική, αναγνωρίζεται πλήρης η τριάδα
  • περιορισμένη,
    • συνήθως αναγνωρίζεται μόνο πνευμονική επινέμηση
    • η νεφρική επινέμηση ως μόνη επινέμνηση, μπορεί να παρατηρηθεί, αλλά είναι πολύ σπάνια
  • διάχυτη μορφή, στην οποία επινεμούνται και άλλα όργανα
    •  οφθαλμοί
    • δέρμα
    • ευκαιριακά άλλα όργανα
διάγνωση ()

Η KW αρχικά εμφανίζεται ως εντοπισμένη πάθηση, γεγονός που έχει σημασία για την έγκαιρη διάγνωση και την εφαρμογή θεραπείας που θα αναστείλει την εγκατάσταση ανυπόστρεπτων οργανικών βλαβών. Έτσι, τα επαναλαμβανόμενα επεισόδια ρινοκοπλίτιδας ή μέσης ωτίτιδας, ιδίως εφόσον είναι ανθεκτικά στη θεραπεία με αντιβιοτικά, πρέπει να θέτουν την πιθανότητα KW ή μικροσκοπικής αγγειΐτιδας. Η επινέμηση του λαιμού ή της κεφαλής συγκαταλέγονται από τις κοινές εκδηλώσεις της παθήσεως. Η πνευμονική εμπλοκή είναι συχνή και αναγνωρίζεται στα 2/3 όλων των περιπτώσεων, έτσι, ώστε η KW είναι πάθηση στην περιοχή δράσεως της πνευμονολογίας. Στα συμπτώματα, μη ειδικά, συγκαταλέγονται  βήχας, συριγμός, δύσπνοια κοπώσεως, βράγχος φωνής και συριγμός (►). Μεταξύ άλλων οργάνων που εμπλέκπονται ταυτόχρονα, συγκαταλέγονται οι νεφροί, (σπειραματονεφρίτιδα), το κεντιρκό και περιφερικό νευρικό σύστημα, (άσηπτη παχυμηνιγγίτιδα, και περιφερική νευροπάθεια), και το δέρμα (ψηλαφητή προφύρα, δερματικά έλκη, παρεμφερή πυοδέρματος και νεκρωβιοτικά οζίδια) (). 

βρογχοσκοπικά ευρήματα επί κοκκιωμάτώσεως Wegener που επινεμείται την τραχεία και τους μεγάλους αεραγωγούς. Ελκωτική τραχειοβρογχίτιδα που προσβάλλει το άπω τοίχωμα της τραχείας δεξιά και τον κύριο βρόγχο που απολήγει σε εκσημασμένη συγκεντρική στένωση του αυλού του δεξιού κυρίου βρόγχου.

Η αρχική διαγνωστική προσπέλαση περιλαμβάνει συνήθη αιματολογικό έλεγχο, κρεατινίνη και τρανασαμινάσες, βιοχημική και μικροσκοπική ανάλυση ούρων, ΤΚΕ και CRP. Με τις δοκιμασίες αυτές μπορεί να αναγνωρισθούν επινεμήσεις εξωπνευμονικών οργάνων, όπως αιματουρία, που μπορεί να είναι πρώιμη εκδήλωση, πριν  την αύξηση της κρεατινίνης. Δοκιμασίες για αυτοάνοσες παθήσεις -π.χ. έλεγχος αντιπυρηνικών αντισωμάτων- υποβοηθούν στον περιορισμό των διαφορδιαγνωστικών ενδεχομένων. Απεικονιστικές εξετάσεις θώρακος πρέπει, επίσης, να διενεργηθούν επί υποψιών, επειδή οι κοκιωματώδεις βλάβες μπορεί να διατρέχουν ασυμπτωματικά.

Οι μελέτη των ANCA έχει αποδειχθεί αναγκαία για τη διάγνωση της KW και μικροσκοπικής πολυαγγειΐτιδας, καθώς η ευαιθησία τους κυμαίνεται από 34-92% (, , ). Μπορεί να διακριθούν τα κυτοπλασματικά (c-) ή τα περιπυρηνικα (p-) ANCA, τα τελευταία μπορεί να αποτελούν συγκρίματα διαφόρων αντισωμάτων, αλά μόνο εκείνα ππου αντιδρούν με μικροσκοπική αγγειΐτιδα έχουν σημασία για τη σχετιζόμενη με ANCA αγγειΐτιδα ().  

πίνακας 1. ορισμός και κριτήρια για την κοκκιωμάτωση Wegener
Κατά το ACR (1990) (Η αγγειΐτις πρέπει να είναι παρούσα) κατά την ομοφωνία Chapel Hill (1994)
-Ρινική ή στοματική φλεγμονή, (επώδυνα ή ανώδυνα στοματικά έλκη, ή πυώδη ή αιμορραγική ρινική καταρροή
-παθολογική ακτινογραφία θώρακος, με οζίδια, μόνιμες διηθήσεις, ή κοιλότητες
-παθολογικά ιζήματα ούρων (μικροσκοπική αιματουρία) με ή χωρίς κυλίνδρους ερυθροκυττάρων
-κοκκιωματώδεις φλεγμονή στη βιοψία μιας αρτηρίας, ή περιαγγειακής περιοχής
-κοκκιωματώδης φλεγμονή που προσβάλλει το αναπνευστικό σύστημα και νεκρωτική αγγειΐτιδα που προσβάλλει μικρά και μεσομεγέθη αγγεία (τριχοειδή, φλεβίδια, αρτηριόλια, και αρτηρίες) 
-νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα
κυτοπλασματικός τύπος ANCA (c-ANCA) με αντιγονική ειδικότητα για την πρωτεϊνάση 3, p-ANCA, είναι πολύ ευαίσθητος δείκτης, για την KW.

 

 

φυσική εξέταση

Μόνο ο αγρήγορος και ενημερωμένος ιατρός μπορεί να υποψιασθεί την παρουσία WG επί ασθενούς με επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις του ανώτερου ή/και κατώτερου αναπνευστικού και ένα ευρύ φάσμα διαφορετικών κλινικών συνδρόμων τα οποία μπορεί η νόσος να υποδύεται. Γενικά, οι ασθενείς αναφέρουν ποικιλία συμπτωμάτων, χρόνια και μη ειδικά, όπως, πυρετός, νυκτερινοί ιδρώτες, απώλεια ορέξεως και σωματικού βάρους. Από τα συστήματα μπορεί να σημειωθεί: [1] οφθαλμολογικά, επιπεφυκίτις, επισκληρίτις, αμφιβληστροειδίτις, αγγειΐτις του οπτικού νεύρου, απόφραξη της αρτηρίας του αμφιβληστροειδούς, απόεαξη ρινοδακρυϊκού πόρου, πρόπτωση βλεφάρου· [2] ΩΡΛογικά, χρόνια παραρινοκολπίτιδα, (67%), ρινίτις (22%)και επίσταξη (11%),  δυσμορφία της ράχης της μύτης λόγω πτώσεως της ρινικής υποστηρίξεως (συνήθης), μέση ωτίτις, και απώλεια ακοής (ως τα αρχικά συμπτώματα), τραχειακά ή υπογλωττιδικά κοκκιώματα, που εκδηλώνονται με συριγμό.

Η πνευμονική επινέμηση μπορεί να διατρέχει σιωπηρά, να είναι αθόρυβης, βαριάς ή κεραυνοβόλου διαδρομής. Καταγράφονται πνευμονικά διηθήματα (71%), βήχας (34%), αιμόπτυση (18%), αναπνευστική δυσφορία (8%), και δύσπνοια (7%)[i]. Διάχυτη κυψελιδική αιμορραγία αναφέρεται σε ποσοστό 5-45%[ii].

Τα μυοσκελετικά συμπτώματα είναι συχνά. Συμμετρικές (συχνά) πολυαρθραλγίες των μικρών και μεγάλων αρθρώσεων και αρθρίτιδες των μεγάλων, ιδίως, αρθρώσεων,σπάνια παραμορφωτικές.

Ρινική εμπλοκή εμφανίζεται κατά την αρχική διάγνωση στο 17% των ασθενών.

Νεφρική ανεπάρκεια (11%), οφείλεται στη νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα που χαρακτηρίζεται από ίζημα που εμπεριέχει περισσότερα από 5 ερυθρά ανά οπτικό πεδίο ή εκμαγεία ερυθρών.

Το περιφερικό νευρικό σύστημα προσβάλλεται στο 67% των ασθενών, αλλά τυπικά, αργότερα, στη διαδρομή της νόσου. Καταγράονται πολλαπλή μονονευρίτις, αισθητική και κινητική πολυνευροπάθεια και πάρεση κρανιακών νεύρων. Από το ΚΝΣ, αγγειΐτιδα των μικρών και μεσαίου μεγέθους αγγείων, του εγκεφάλου, ή της Σ.Σ. και κοκκιωματώδεις μάζες που προσβάλλουν το οπτικό ν., τις μήνιγγες ή τον εγκέφαλο.

Το δέρμα προσβάλλεται στο 45% των ασθενών και οι βλάβες οφείλονται στην αγγειΐτιδα, που προκαλεί ψηλαφητή πορφύρα ή δερματικές εξελκώσεις.

Η συννετοχή της καρδιάς είναι σπάνια, και, στις περισσότερες των περιπτώσεων, αναγνωρίζεται postmortem. Αφορούν περικαρδίτιδα και στεφανιαία αρτηρίτιδα (10-20%). Νεκρωτική αγειΐτιδα των στεφανιαίων απολήγει σε έμφραγμα μυοκαρδίου ή αιφνίδιο θάνατο.

 


[i] Fauci AS, Haynes BS, Katz P, Wolff SM. Wegener's granulomatosis: prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Ann Intern Med. January 1983;98(1):76-85.

[ii] Manganelli P, Fietta P, Carotti M, Pesci A, Salaffi F. Respiratory system involvement in systemic vasculitis. Clin Exp Rheumatol. March-April 2006;24:S48-S59.

 

περιορισμένη vs εκτεταμένη πάθηση

Στην περιορισμένη νόσο περιγράφονται κλινικά ευρήματα από το ανώτερο και κατώτερο αναπνευστικό σύστημα, χωρίς ενδείξεις επινεμήσεως άλλων οργάνων, ενώ στη γενικευμένη νόσο, αναγνωρίζονται επιπλέον προσβολές στους νεφρούς και άλλα όργανα. Η νόσος, περιορισμένη κατά την αρχική διάγνωης, μπορεί να εξελιχθεί σε γενικευμένη (77%), με σπειραμτονεφρίτιδα.

Στην περιορισμένη νόσο, [α] δεν εντοπίζονται εκαμαγεία ερυθρών στα ούρα, η κρεατινίνη ορού είναι <1.4 mg/dL, χωρίς τάσεις αυξήσεως πάνω από το 25% των συνήθων για τον ασθενή επιπέδων· [β] οι πνευμονικές εντοπίσεις είναι περιγεγραμμένς, ώστε δεν σημειώνεται μείωση της PAO2<70 mmHg και HBO2<92%, ενώ η κυψελιδική αιμορραγία, αντιμετωπίζεται ως περιορισμένη νόσος ή και σοβαρή, ανάλογα με τις εκτιμήσεις του θεράποντος· [γ] δεν πάρχουν ενδείξεις επινεμ.ησεως άλλων οργάνων, όπως του ΓΕΣ, των οφθαλμών ή του ΚΝΣ, γιατις οποίες θα απιτούνταν άμεση χορήγηση κορτικοειδών+κυκλοφωσφαμίδης, λόγω της απειλής στα όργανα ή τη ζωή.

Κάθε ασθενής με WG των οποίων η νόσος δεν ικανοποιεί τα κριτήρια περιορισμένης νόσου, ταξινομείται ως έχων εκτεταμένη. 

επιπλοκές

Στις μόνιμες βλάβες, που αφορούν περίπου το 86% των ασθενών συμπεριλαμβάνονται: [1] νεφρική νόσος τελικού σταδίου, [2] χρόνια αναπνευστική ανεπάρκεια, [3] απώλεια ακοής, [4] νόσος των παραρρινίων κόλπων, [5] δυσμορφίες τοης ράχης της ρινός, [6] διάτηρηση του ρινικού διαφράγματος, [7] πρόπτωση, [8] τύφλωση.

Τα αναπνευστικά συμπτώματα οφείλονται σε: απόφραξη ανώτερων αεραγωγών, όπως η υπογλωττιδική στένωση, ή πνευμονική επινέμηση, όπως η πλευριτική συλλογή, δύσπνοια, διάχυτη κυψελιδική αιμορραγία. Πολλοί ασθενείς (42%) εμφανίζουν σοβαρές περενέργειες των χρησιμοποιουμένων φαρμάκων, όπως η αιμορραγική κυστίτιδα, τα οστεοπορωτικά κατάγματα, ο καρκίνος της ουροδόχου κύστεως (Χ5 επί κυκλοφωσφαμίδης), η μυελοδυσπλασία, και η ανάγγεια νέκρωση. Περιγράφονται, ακόμη, λευαχαιμία, λέμφωμα, καρκίνος του δέρματος (εκτός μελανώματος). Ο σχετικός κίνδυνος είναι 1.6-2.4 φορές μεγαλύτερος, συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό. Οι ιατροί που χειρίζονται ασθενείς, όπως οι πασχοντες με WG/ANCA-θετική αγγειΐτιδα, πρέπει να γνωρίζουν την αύξηση του σχετικού κινδύνου.

Πρόγνωση

Ο ρυθμός υποστροφής κυμαίνεται από 30-93%ανάλογα με τον ορισμό της υποστροφής, και τη θεραπεία που χορηγείται. Με επιθετική θεραπεία επί ενεργού ν΄σου με νεφρική ανεπάρκεια, περισσότεροι από 50% των ασεθνών εμφανίζουν βελτίωση και καθίστανται ανεξάρτητοι αιμοκαθάρσεως. Ατυχώς, η υποτροπή είναι συνήθηςκαι ανέρχεται στο 50% των ασθενών, την επόμενη πενταετία ή 18-40% την επόμενη διετία. Ο χρόνος υποτροπής κυμαίνεται μεταξύ 15-29 μήνες. 

βλέπε: συστηματικές αγγειΐτιδες
          Πνευμονική κοκκιωμάτωση Wegener

 

απεικονιστικός έλεγχος

 

Wegener's granulomatosisΣτα 2/3 των ενήλικων ασθενών, η ακτινογραφία θώρακος είναι παθολογική. Περιγράφονται μονήρεις ή πολλαπλοί, διάχυτοι (50%) όζοι και μάζες. Διάχυτες σκιάσεις οφειλόμενες στην κυψελιδική αιμορραγία, ατελεκτασία, και αποφρακτική πνευμονία, λόγω βρογχικής στενώσεως. Από τη CT (απλή ή υψηλής αναλύσεως) περιγράφονται πύκνωση, εμβαλομαοτειδείς ή διάχυτες εικόνες ορυκτής υάλου ή και τα δύο. Από την ακτινογραφία σπλαγχνικού κρανίου περιγράφονται μη ειδικά ευρήματα, όπωςθολερότης των κόλπων, παραμόρφωση οστού, παχυβλεννογονίτις. Η υψηλής διακριτικότητας CT σπλαγχνικού κρανίου είναι η εξέταση εκλογής για την εκτίμηση των παραρινίων κόλπων. Εντοπίζονται παθολγικά ευρήματα σε ποσοστό μεγλύερο του 90% των ασθενών με WG.

λειτουργικός έλεγχος αναπνοής

Πρέπει να διενεργείται σπιρομετρικός έλεγχος και μέτρηση της διαχυτικής ικανότητας και των αντιστάσεεων, αμέσως μετά τη διάγνωση, προκειμένου να υπάρχουν τιμές αναφοράς. Γενικά,  η σπιρομέτρηση μπορεί να δείξει εξωπνευμονικής αιτιολογίας απόφραξη, επί υπογλωττιδικής στενώσεως, και πςριοριστικού ή αποφρακτικού τύπου μείωση της ικανότητας αερισμού. Η ικανότητα διαχύσεως μπορεί να είναι ελαττωμένη ή, παρουσάι κυψελιδικής αιμορραγίας να αποβεί αυξημένη (απορρόφηση του CO από τηνεξαγγειθεσα στις κυψελίδες Hb)7. Η Ββρογχοσκόπηση είναι χρήσιμη για τη διάγνωση, ενόσω έχει την ικανόττηα να ξιολογήσει την κυψελιδική αιμορραγία, τη λοίμωξη, τη νόσο των αεεραγωγών, και τις ενδοβρογχικές βλάβες. Η διαβρογχική βιοψία έχει χαμηλό δείκτη διαγνωστικής αξίας, στις διάχυτες πνευμονοπάθειες, ιδίως, λόγω της γεωγραφικής ακτανομής της κοκκιωματώδους φλεγμονής. Η βρογχοσκοπική τοποθέτηση stents είναι, εμρικές φορές αναγκαία, προκειμένου να αποσοβηθεί ο κίνδυνος ατελεκτασίας.

Η διάγνωση της WGτεκμηριώνεται με τη λήψη βιοψίας πάσχοντος ιστού, όπως ο νεφρικός και το πνευμονικό παρέγχυμα. Εν τούτοις, η βιοψία μπορεί να μην είναι εφικτή, να είναι ακραία παρεμβατική, τα ληφθέντα δείγματα να είναι ακατάλληλα και τα ιστολογικά αποτελέσματα μη ειδικά. Επί θετικής κλινικής εικόνας το εύρημα της λευκοκυτοκλαστικής αγγειΐτιδας, παρουσία πνευμονικών όζων καιη ανεύρεση PR3-ANCA μπορεί να είναι αρκετά για τη διάγνωση.

διαφορική διάγνωση

Νεοπλασματικές ή λοιμώδεις παθήσεις ή άλλες μορρφές αγγειιτίδων. Οι βιοψίες του ρινικού βλεννογόνου, ακόμη και επί εξελκώσεων, συχνά δεν είναι διαγνωστικές. Η εντοπισμένη στις ανώτερες αναπευστικές οδούς πρέπει να διακριθούν από το πρωτοπαθές λέμφωμα (εκ κυττάρων Τ), το θανατηφόρο κοκκίωμα της μέσης γραμμής, πριν την έναρξη ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων. Το πνευμονεφρικό σύνδρομο πρέπει να διακριθεί από άλλης αιτιολογίας παρόμοια, όπως το σ. GoodPasture (=νόσος των αντισωμάτων έναντι της βασικής μεμβράνης των σπειραμάτων). Το σ. GoodPasture είναι σπανιότερο, αλλά μπορεί να εκδηλώνεται ως πνευμονική συνδρομή, παρόμοια με την επί WG ή μπορεί να την επικαλύπτει. Το σ. GoodPAsture, εν τούτοις, δεν επινεμείται τις ανώτερες αναπνευστικές οδούς αναγνωρ΄λιζεται από τα ειδικά αντισώματα έναντι της μεμβράνης του σπειράματος και την παρουσία ανοσοσυμπλεγμάτων, όπως φαίνεται σε βιοπτικά δείγματα νεφρού.

Μεταξύ των λοιπών συνδρόμων που εμπλέκονται στη διαφορική διάγνωση της WG αναφέρεται η εξάρτηση από κοκαΐνη, η οξεία σπειραματονεφρίτις, η διάχυτη παραγωγική σπειραματονεφρίτις, η μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτις, η ταχέως εξελικτική σπειραματονεφρίτιδα, η μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα, η λεμφοειδής κοκκιωμάτωση, κακοήθειες, η μικροσκοπική πολυαγγειΐτις, η πνευμονία από Pneumocystis (carinii) jiroveci, η βακτηριακή ή μυκητιασική πνευμονία, η οζώδης πολυαρτηρίτις, η πολυχονδρίτις, το γαγραινώδες πυόδερμα, το ρινοσκλήρωμα, η σαρκοείδωση, και ο Σ.Ε.Λ.

Έτσι, η διαφορική διάγνωση κυμαίνεται μεταξύ σ. Churg-Strauss, κρυοσφαιριναιμίας, σ. GoodPasture, αιμολυτικών-ουραιμικών σ., λοιμώδους ενδοκαρδίτιδας, ιστιοκυτώσεως Langerhans, λευκοκυτοκλαστικής αγγειΐτιδας, πνευμονικού αποστήματος, μη μικροκυτταρικού και μικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονος.

  1. σύνδρομο Churg-Strauss
  2. λεμφωματοειδής κοκκιωμάτωση
  3. σαρκοείδωση
Κριτήρια για την ταξινόμηση

Τα κριτήρια αυτά χρησιμοποιούνται κυρίως για την ένταξη των ασθενών σε κλινικές μελέτες και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ως διαγνωστικά κριτήρια, μετά την εισαγωγή της μελέτης των αντιουδετεροφιλικών κυτοπλασματικών αντισωμάτων (antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA): [α] ρινική και στοματική φλεγμονή· επώδυνες ή ανώδυνες εξελκώσεις ή πυώδης ή πυοαιματηρή απόβολή από την μύτη. [β] παθολογικά ευρήματα από τον θώρακα· οζίδια, μόνιμα διηθήματα, ή κοιλότητες. [γ] μικροαιματουρία ή εκμαγεία ερυθρών στο ίζημα των ούρων(>5 ερυθρά ανά οπτικό πεδίο)· [δ] κοκκιωματώδης φλεγμονή στα τοιχώματα των αρτηριών και αρτηριολίων, στον περιαγγειακό ή εξωαγγειακό χώρο. Η διάγνωση τεκμηριώνεται (:ευαισθησία 88.2%, ειδικότητα 92%) με την παρουσία 2 από τα 4 προηγούμενα κριτήρια. 

σταδιοποίηση

Εντοπισμένη: ανώτερο και μκατώτερο αναπνευστικό. Χωρίς άλλη συστηματική επινέμησηή γενικά συμπτώματα·

  1. Πρώιμη συστηματική: προσβάλλει οποιδήποτε όργανο, χωρίς να είναι απειλητική για την ακεραιότητά του ή απειλητική για τη ζωή·
  2. Γενικευμένη: επινεμείται τους νεφρούς και άλλα όργανα, επίπεδα κρεατινίνης <5.6 mg/dL·
  3. Σοβαρή: επινέμηση των νεφρών ή άλλων οργάνων, κρεατινίνη ορού >5.6 mg/dL
  4. Επιμένουσα: επιθετική και επεκτατική, παρά τη ν εφαρμογή θεραπεάις με κορτικοειδή+κυκλοφωσφαμίδη.
θεραπεία

  Χωρίς θεραπεία, η KW εξελίσσεται ταχέως και οδηγεί στον θάνατο τοντο 90% των  ασθενών εντός έτους από την ημέρα της διαγνώσεως. Ένα μικρότερο ποσοστό, 10%, μπορεί να επιβιώσει επί διετία. Η εφαρμογή κατάλληλης θεραπείας έχει, δραστικά, επεκτείνει την την εποιβίωση. Η θεραπεία επιχειρείται με κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη με ή χωρίς κορτοκοειδή.

 Η γενικευμένη ή σοβαρή νόσος απαιτεί επιθετική θεραπεία μεκυκλοφωσφαμίδη (PerOs: 2mg/kg/day, όχι πλέον των 200mg ή IV:15 mg/kgκάθε 15 ημέρες για τις 3 πρώτες χορηγήσεις, μετά κάθε 3 εβδομάδες επί 3-6 κύκλους), σε συνδυασμό με υψηλές δόσεις κορτικοειδών (1 mg/kg/ημέρα). Τα κορτικοειδή μπορεί να χορηγηθούν, αρχικά, ως μεθυλοπρεδνιζολόνη (0.5-1.0 gτην ημέρα, επί 3 συνεχείς ημέρες, και να συνεχισθεί θεραπεία από του στόματος (1 mg/kg/ημερα), με προοδευτική μείωση μέχρι<15 mg/ημέρα, επί 1 μήνα. Ακολούθως, η δόση μειώνεται προοδευτικά, στη δόση συντηρήσεως (10mg/ημέρα) ή λιγότερο, κατά τη διάρκεια της υποστροφής (δες μεθόδους αποτρέψεως της οστεοπορώσεως εκ της χρήσεως των κορτικοειδών. Πρόσφατα, προτάθηκε η χορήγηση rituximab (μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι Β-λεμφοκυττάρων) σε συνδυασμό με κορτικοειδή, ως εναλλακτικό της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη. Οι ασθενείς με ώσεις κυκλοφωσφαμίδης (αλλά και εκείνοι σε perOs χορηγήσεις) πρέπει, επίσης, να λαμβάνουν mesna (:2-mercaptoethanesulfonate sodium)που δεσμεύει την ακρολεΐνη, τον τοξικό μεταβολίτη της κυκλοφωσφαμίδης, που είναι υπεύθυνη για την αιμορραγική κυστίτιδα. η δόση της mesna υπολογίζεται στο 20% του βάρους της χορηγούμενης κυκλοφωσφαμίδης, διειρεμένης σε τρεις δόσεις. Η πρώτη δόση χορηγείται IV 15-30 λεπτά πριν την IV χορήγηση της κυκλοφωσφαμίδης, ενώ οι άλλες δύο δόσεις 4 και 8 ώρες μετά[i].

Εκτιμάται ότι τα κορτικοειδή παρατείνουν την επιβίωση των ασθενώνμόνο κατά 8 μήνες και δεν έχουν εκοπνηθεί κλινικές δοκιμές στην ANCA-θετικήαγειΐτιδα, αν και όλες οι γνωστές μου κλινικές δοκιμές έχουν εντάξει τα κορτικοειδή ως συγχορηγούμενο φάρμακο στα ανοσοκατασταλτικά που μελέτησαν.

Αζαθειοπρίνη

Η αζαθειοπρίνη έχει αποδειχθεί ανώτερη της κυκλοφωσφαμίδης κατά τη φάση επαγωγής της θεραπείας και περισσότερο ασφαλής και αποτελεσαμτική κατά τη φάση συντηρήσεως (2 mg/kg/ημέρα). Η αζαθειοπρίνη αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των λευκοκυττάρων, επειδή ανασστέλλει τη σύνθεση των πουρινών. Συνοδεύεται από κάπως αυξημένη συχνόττηα υποτροπών, συγκριτικά με την κυκλοφωσφαμίδη, ιδιαίτερα εάν ο ασθενής παραμένει με PR3-ANCA θετική αγγειΐτιδα.

Μεθοτρεξάτη

Χορηγούμενη σε δόση 20-25 mgperOs από του στόματος ή υποδορίως, έχει χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο συντηρήσεως ιδιαίτερα εάν η κρεατινίνη παραμένει <1.5 mg/dL. Είναι συγκρίσιμη με την αζαθειοπρίνη, ως προς τις παρενέργειες, την απόδοση στη θεραπεία συντηρήσεως και τις υποτροπές, οι οποίες κυμαίνονται μεταξύ 37-58%[ii].

Leflunomide

Χορηγείται σε δόση 20-30 mg/ημέρα και έχει συγκρίσιμη αποδοτικότητα με την μεθοτρεξάτη, αλλά επιβαρύνεται με περισσότερες παρενέργειες, ιδιαίτερα περιφερική νευροπάθεια, που, επίσης, αποτελεί ενδεχόμενο της νόσου. Στοχεύει στα Τ-λεμφοκύτταρα, από τα οποία αναστέλλει την διϋδροροϊκή δεϋδρογενάση,α ναστέλλοντασς την παρασγωγή της πυριμιδίνης.

 


[i]Monach PA, Arnold LM, Merkel PA. Incidence and prevention of bladder toxicity from cyclophosphamide in the treatment of rheumatic diseases: a data-driven review. Arthritis Rheum. Jan 2010;62(1):9-21.

[ii] Metzler C, Miehle N, Manger K, et al. Elevated relapse rate under oral methotrexate versus leflunomide for maintenance of remission in Wegener's granulomatosis. Rheumatology (Oxford). July 2007;46(7):1087-1091

[iii] (Weissleder R, Wittenberg J, Harisinghani MG. Primer of diagnostic imaging. Mosby Inc. (2007)